本文根据济民可信集团复杂注射剂研发主任吕丕平先生在十六届国际制药工艺与装备技术产业峰会上做的报告整理。

▲济民可信制药微球乳剂研发负责人吕丕平

长效微球制剂研发及产业化难点剖析

随着医药政策的变革，同质化竞争压力日益加剧，越来越多的医药企业都在积极寻求布局能够规避恶性竞争的产品管线，创新制剂尤其复杂注射制剂因此日益受到众多投资者的青睐。作为一种独具特色优势的差异化产品之一，微球制剂自然成为制剂领域最热门的重点布局之一。截止目前，全球仅有12款微球产品上市销售，每个产品具有几十亿美元的市场份额，且经久不衰，市场独占期极长，经常出现一个微球产品造就一个上市公司的神话。为了抢占这个市场，近年来我国的各大知名药企都在积极布局和转型，策略上基本是仿制或自主创新。不同于普通的口服微胶囊、微粒，微球是用高分子作为载体材料，将药物均匀包埋其中并实现长效的一种微米级的颗粒制剂。

微球制剂的特色优势非常显著，该类制剂不仅可以延长药物的作用时间、减少给药次数，从而改善患者的顺应性，而且能够稳定药物的血药浓度，降低毒副作用，甚至可以防止精神类药物的滥用。微球常见的应用领域主要有糖尿病、生长障碍和性早熟等。比如性早熟这类疾病，临床数据显示，我国6岁及以上的儿童（尤其女性）患者呈明显上升趋势。除此之外，比如疼痛（如癌痛）、癌症（如前列腺癌、乳腺癌等）和其他需要长期给药的慢性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森等）都可以用微球技术来解决频繁给药的难题。

微球制剂的研发，国内布局的企业尚不是很多，且大都处于初级阶段，是投资者绝佳的入局机会，根据不同企业发展的现状，大体可以分成如下四个梯队，这四个梯队中仅第一梯队具有全面开发微球制剂的能力，而其他企业在人才梯队、资金支持和无菌产线三个维度上或多或少的存在不足，很多待转型的企业也可借助CDMO模式来快速入局，但也要综合评估共线生产带来的法规风险。遗憾的是，整个行业仍面临人才匮乏的窘境，近三年来，随着海归人才不断归国，以及药企的不断投入，再加上我国科研院所在这方面人才培养力度的加强，预计这一问题将在三年内得到解决。

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微球制备技术：

单乳法、复乳法、相分离法、喷雾干燥法

药品开发一般需要重点考虑处方筛选、工艺开发及设备选型三个维度。特别是，微球制剂在产品开发过程中对设备的依赖性非常大，需要特殊定制的制药装备。

微球常规的制备方法有以下四种方法。

单乳法：适合包埋脂溶性或者在脂溶性的有机溶剂里面能够均匀分散的药物。这些药物溶解或分散在有机溶剂中形成油相，油相可通过乳化法（剪切或搅拌）形成粒径相对均一的乳滴，进一步通过连续的膜乳化（中科院过程所马光辉院士的专利技术）工艺可制得粒径更加均一的乳滴（工业中很多省去这一步而增加筛分，但收率较低），乳滴经过进一步的固化（即有机相挥发）后可以得到粒径均一的载药微球，微球经进一步冻干即可进行后续的无菌分装、加塞、轧盖和包装等工序。通常情况下，单乳法工艺制备的产品临床需要很高的载药量，而极高的载药量又容易出现析晶的问题，对于没有经验的企业，要解决这个难题少则半年，多则两年，甚至不得不改变处方从头来过。实际上，这类产品对设备的依赖性非常强，济民可信团队在这个领域进行了深度的探索和挖掘，取得了突破性进展，开发出了具有自主知识产权的专利设备，完美解决了析晶的难题，实现了高载药量微球的制备。

复乳法：这类技术主要适用于亲水性药物，如亮丙瑞林/曲普瑞林等多肽类药物微球，均可用复乳法制得。复乳法是在单乳的基础上，将药物溶解或者是分散在水里形成内水相，内水相与溶解了载体材料的油相进行初步乳化（一般称为初乳液），初乳液再进一步与外水相形成复乳（通常W/O/W型），复乳液经进一步固化（溶剂挥发）既得载药微球。这类产品的载药率一般不高，均在2~10%左右，通常存在较为明显的突释现象。复乳工艺的成功实施，需要严格控制乳液的稳定性和固化工艺过程，以降低药物在包埋过程中的逃逸现象。因此，这类产品的开发，不仅要对处方和工艺参数进行优化筛选，还需要根据自己目标产品的特点，对工艺设备（尤其乳化和固化设备）进行专门的设计和研制。值得注意的是，复乳工艺制得的产品放大效应较为明显，需要过程控制，例如如何控制产品固化过程中形成的表面和内部孔径的大小，这直接决定了制剂的释放特性，进一步影响其药效学行为。

相分离法：将API和PLGA溶于二氯甲烷，然后向其中加入硅油，使API和PLGA析出变成液态微球，液态微球再加入正庚烷进行固化成固态微球。该工艺使用的硅油污染性很大，需要用大量的正庚烷进行洗涤去除。正庚烷是汽油的主要成分，设备和产线必须进行防爆设计。全球具有代表性的产品是奥曲肽微球，该产品所选工艺的特点是工艺相对简单，乳液粒径可控，但对设备和厂房要求较高，例如设备的防爆设计（尤其电机），厂房的防爆设计，这些设计又会对无菌工艺带来新的挑战，加上我国对环保要求的提高，微球产品又难接受终端辐照灭菌，故选用相分离法制备微球的研究相对较少。

喷雾干燥法：这类技术最大的优势是不需要连续相（外相），即将溶解或分散了药物的油相直接进行喷洒，然后形成目标粒径的油滴，油滴在从上到下的喷洒过程中与加热气体进行交换（挥发掉有机溶剂）形成颗粒。遗憾的是，市售标准化的喷雾干燥设备是很难满足微球制备要求的，尽管喷雾干燥的颗粒可以做到几微米到几百微米，但要做到粒径均一且可控非常难，尤其粒径在几十至上百微米的微球，粒径均一性很难保障。即便如此，该工艺还存在药物和载体在包埋过程中分离的风险，使得终产品质量得不到保障。因此，尽管这类技术具有很大的优势，但并不适用于所有品种，要实现最终的产业化，仍需要我们同行不断的技术探索和改良设备。举个例子：曲安奈德微球（ZILRETTA）是一款用于退化性关节炎治疗的微球产品，于年底经FDA批准上市，该产品是一个极其典型的装备依赖性实例，其生产所用装备是FlexionTherapeutics自主设计并研制的喷雾干燥设备，拥有PCT专利，形成了很好的技术壁垒。同时该技术的连续性特别强，每批的量产几乎不受限制，值得微球行业的同仁们去学习，当然其辐照灭菌工艺目前还是存在一些小瑕疵，如果能够实现无菌生产，这将是业内的一大突破。综上，企业要在高端制剂领域实现差异化特色优势产品线的布局，除了在药物处方、工艺优化上进行突破外，设备的技术壁垒也不容小视。显而易见，对于高端制剂的仿制，更是难上加难，我们通常能做到仿工艺仿处方，但很难做到连非标设备一起仿制，因此仿得的产品质量也无法做到一致。

综上，微球产品开发路径选择的时候，除了考虑工艺，还要考虑设备的需求。不同的产品需要不同的工艺和设备。不同的工艺具有不同的工艺工程需求，他们之间具有很强的关联性，是一个极其复杂的系统工程。

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微球技术迭代发展

长效制剂的发展经历了三代技术革新：

第一代技术是用热熔挤出法，即将API和主辅料混合、研磨、热熔挤出、冷却、切割、分装和包装后灭菌。该工艺在进料之前需要进行冷冻研磨混合，通常在液氮的保护下进行。对于高活性的药物，在研磨、加热过程中其活性很难保持不变，有关物质也会增加。已上市的两款戈舍瑞林植入剂产品（1M和3M），临床使用时需要相当粗的针头，外径分别在1.65到2.11mm，针头长度约30mm，患者的接受程度很低。

第二代微球制备技术是罐式的剪切乳化法，国内很多企业在用此法进行微球制备。该技术特点是能够规避掉热熔挤出法的缺点，对药物稳定性保护的很好，但是不能连续生产。放大效应非常明显，每一个规模放大都要对CPP重新评估和调整工艺参数。

第三代微球制备技术是国内外同行比较认可的在线连续剪切乳化工艺，即将油相和水相混合后进入在线剪切机连续剪切形成乳液，乳液经进一步固化得到载药微球。该技术既保留了热熔挤出工艺的连续制备优势，也展现了乳化-溶剂挥发法对药物稳定性保护的特色。不可否认的是，该技术对研发人员的要求非常高，更需要根据自己产品的特色需求，对在线剪切设备进行改进和调试，同时还要考虑无菌工艺生产的可行性。严格来讲，该工艺仍属于半连续工艺，油相和水相经过在线剪切后进入固化罐，仍需要在固定的罐体内固化一定的时间，济民可信微球乳剂团队在吕博士的带领下，已开发出在线乳化连续工艺，完美的规避了放大效应。

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微球技术面临的挑战

微球制剂的研发，除了需要解决诸如药物析晶、突释率高等难题以外，还需要规避规模放大效应，实现无菌生产工艺等要求（如无菌分装、静电去除和湿度控制等）。微球又称为特殊制剂，这类制剂无法实现终端灭菌或过滤除菌，只能在全程无菌的条件下进行生产，这对工厂和技转均是很大的挑战。其次是所需的设备一般为自研或改进设备，这对研发人员和医药装备的企业提出新的要求。再次是技术工艺特殊，工艺放大比较难，放大效应比较明显，需要基于经验和风险评估来调整放大工艺参数。另外，如前所述，国内做这个领域的人才尚不能满足市场需求，对团队技术人员的素质要求又较高，既要有理学背景，还要有工学背景。在评价手段方面，所需的评价模型更是特殊，微球制剂体内释放至少一个月，体外溶出需要在短期内（一般3-7天）评价溶出结果，也就是体外加速溶出实验。所以需要确定体外加速和体外长期的相关性，以及体外长期和体内药代的相关性。