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冷冻电镜，诺奖技术

冷冻电子显微镜(cryoEM)是一项快速发展的技术，它有助于确定生物大分子的高分辨率结构，并阐明它们在细胞内的分子学功能。在过去的几十年中，冷冻电镜已经从确定看起来像单纯斑点的低分辨率结构发展到原子分辨率的常规结构确定。近些年，被解析的蛋白质或蛋白质复合结构的数量迅速增加，这主要是得益于低温电镜领域的技术发展。

年，RichardHenderson、JacquesDubochet和JoachimFrank获得了诺贝尔化学奖，他们为冷冻电镜从“blobology”（模糊不清一坨）过渡到高分辨率结构测定奠定了基础。

作为结构生物学重磅武器，冷冻电镜技术有力促进了新靶点发现，并加速了创新药的研发进程。

近些年，影响全球的新冠疫情爆发，冷冻电镜对新冠病毒SARS-CoV-2相关蛋白的结构表征再次展示了其强大能力和发展速度。在病毒爆发后的几个月内，科学家通过冷冻电镜获得了单独的病毒刺突蛋白几种构象，以及其与人血管紧张素转换酶或大量中和人源抗体片段的复合物结构。

最近获得FDA突破性批准用于治疗新冠的再利用药物瑞德西韦，其与SARS-CoV-2RNA聚合酶结合结构也已通过冷冻电镜确定。鉴于X射线晶体学一直是病毒RNA聚合酶结构测定的传统方法，这一应用，令人侧目，它强化了冷冻电镜在快速响应研究中的实用性。

除了新冠药物以外，冷冻电镜在新冠疫苗领域也有着广泛应用。

年2月份，辉瑞发布财报，其中辉瑞和BioNTech公司联合研发的mRNA新冠疫苗Comirnaty营收达到了创纪录的.81亿美元，问鼎新“药王”。在过去很多年，老药王“Humira修美乐”，曾8年蝉联全球销售额冠军。另外一家企业Moderna公司mRNA新冠疫苗年总销售额达到亿美元。2款百亿美元重磅mRNA疫苗产品，也吸引了更多的企业和投资人参与到mRNA疫苗研发竞赛，mRNA疫苗不仅仅局限在新冠预防领域，还有更广阔的癌症疫苗等等待探索。

递送环节是mRNA疫苗最大挑战之一，作为大分子长链的mRNA，本身带有负电荷，直接跨膜递送存在挑战；另外，mRNA分子本身稳定性相对较差，易被各种酶降解。脂质纳米颗粒LNPs递送技术的突破，解决了mRNA递送和稳定性2大难题，大大促进了mRNA疫苗的发展。

脂质纳米颗粒LNPs的包封率、载药量与稳定性直接对mRNA疫苗的安全性、有效性、稳定性等产生影响。通过对LNPs进行透射电镜成像，研究人员可以对来直接观测LNPs的囊泡结构、粒径等形态信息，进而对处方和工艺进行优化。大大促进了研发效率，并提高成功率。

冷冻电镜在新兴的AAV载体技术领域同样备受

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