年12月01日，国家药监局发布《结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册审查指导原则（年修订版征求意见稿）》，本指导原则旨在指导医疗器械注册申请人对结核分枝杆菌复合群复合群核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审查提供参考。

结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册审查指导原则（修订版征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人对结核分枝杆菌复合群复合群核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审查提供参考。

本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围在结核病的细菌学检验中，通常将分枝杆菌分为结核分枝杆菌复合群（Mycobacteriumtuberculosis 　　介绍产品的主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化的研究资料。

（四）临床评价资料

1.临床试验机构的选择

申请人应当选定不少于3家（含3家）备案的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与申报试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。

2.临床试验入组人群

应选择具有结核症状/体征的疑似结核患者病例，并包括其他易混淆疾病的病例（最终临床诊断确定不是结核），不建议选择正常健康人群。

应采用临床原始样本进行临床试验，并且应以新鲜样本为主，如采用冻存样本应另行说明。

3.对比试剂的选择

3.1对于“已有同品种批准上市”的申报产品

申请人可选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，采用申报产品与对比试剂进行比较研究试验，证明申报本品与已上市产品等效或优于已上市产品。

同时，申请人还应选择一定数量的临床样本进行申报产品与培养鉴定方法的对比研究，每种样本类型不少于例，涂片阴性和阳性各不少于50例。培养方法可采用传统的固体培养方法或临床普遍认可的液体培养方法，菌种鉴定方法可采用PNB、测序、质谱、或其他已上市的核酸或抗原等检测试剂盒方法。

3.2无同类产品上市的新结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂

应选择培养鉴定和核酸序列测定（测序）方法作为对比方法。

4.临床试验的样本量

4.1对于与已上市同类产品或测序进行的比较研究，建议采用单组目标值法计算临床试验的阳性样本量和阴性样本量，其中阳性符合率和阴性符合率的P0应不低于90%。其中，涂片阴性的结核患者占所有结核患者的比例应不小于50%。

4.2对于新的结核核酸检测试剂，在与培养鉴定进行比较研究时，建议采用单组目标值法计算临床试验的阳性样本量和阴性样本量，其中阳性符合率的P0应不低于90%，阴性符合率P0值的确定应有充分的依据。

4.3如申报产品同时适用于多种样本类型，每种样本类型的样本例数应分别进行样本量估算。

4.4如果申报产品针对某种样本类型有多种适用的样本前处理方法或核酸提取/纯化方法，如临床前性能研究显示多种方法之间存在差异，但不对临床性能造成显著影响，临床试验应进行不少于例同源样本的对比试验，证明不同样本前处理方法或不同核酸提取/纯化方法不会影响检测结果，其中，阳性样本和阴性样本应各不少于50例；如不同方法几乎没有差异，且经临床前研究证明分析性能没有差异，则临床试验中不同样本类型可进行汇总统计。

5.临床试验结果的要求

申报试剂对涂片阴性的结核患者应有一定的检出率；申报试剂对涂片阳性结核患者的检出率至少为90%，申报试剂的临床特异性至少为90%。

6.测序方法的相关要求

6.1临床研究报告应对选用的测序方法做详细介绍。申请人应提供以下关于测序部分的详细试验资料，需由临床试验机构签章确认。

6.2测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及关键消耗品的相关信息。

6.3测序方法所用引物相关信息，如核酸序列选择、分子量、纯度、功能性实验等资料。用于核酸序列测定的引物序列应不同于申报产品中用于检测目的基因的引物序列。

6.4对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。

6.5测序方法应建立合理的阳性和阴性质控品，以对临床样本的检测结果进行质量控制。

6.6提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

7.临床试验方法、临床数据及统计分析

7.1应在临床试验方案或者临床试验报告中明确申报试剂和对比试剂的检测方法和判定标准。

7.2在临床报告中，以列表的方式，明确：总样本例数、临床诊断为结核的患者总例数、涂片阴性的结核患者例数、涂片阳性的结核患者例数、非结核的其他呼吸道疾病患者与易混淆疾病样本例数，以判断病例选择的科学合理性。

7.3临床试验数据应以列表的方式表示，包括每个样本的涂片结果、临床诊断结果、申报试剂的结果、对比试剂的结果。

7.4对临床试验数据的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析、阴性/阳性符合率等。

7.5临床试验中的某些样本，采用申报试剂检测时为阳性，采用培养鉴定方法检测时为阴性，出现这种情况的原因有：样本前处理导致结核菌的培养受抑制；样本中结核菌的浓度过低。这可能导致申报试剂的特异性低。因此，在进行4.4统计分析的同时，建议进行申报试剂与最终临床诊断的对比统计分析，以客观地反应申报试剂的临床特异性。

对于申报试剂与对比试剂（或对比方法）的等效性评价，常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方检验以验证两种试剂定性结果的一致性，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床试验方案中应明确统计检验假设，即评价申报试剂与对比试剂（或对比方法）是否等效的标准。

8.结果差异样本的验证

在数据收集过程中，对于两种试剂检测结果不一致的样本，应采用临床参考标准或其他合理方法进行复核，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。复核结果不应纳入统计分析。如无需复核，应详细说明理由。

9.临床试验方案

临床试验实施前，研究者应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的样本入选/排除标准，任何已经入选的样本再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，申报试剂的样本类型不应超越对比试剂对样本类型的检测要求。

10.临床试验报告的撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂说明书编写应重点

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